Mol Cell | 李玉梅/李蔚团队报道肺腺癌潜在治疗靶点H3K36二甲基转移酶NSD2

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NSD2是组蛋白甲基转移酶家族中的一员，可以调控组蛋白H3第36位赖氨酸的二甲基化，是一种重要的表观遗传调控因子。前人研究发现，由于染色体易位和功能获得性（gain-of-function）突变导致的NSD2的异常与多种癌症相关联。其中功能获得性突变NSD2_E1099K存在于多种血液癌症和实体瘤中，包括肺腺癌（LUAD）。然而，NSD2的组蛋白甲基化活性在实体瘤发展过程中的作用仍然不明确，其作为癌症潜在治疗靶点的性能也未被评估过。

2021年9月22日，美国加州大学（尔湾）生物信息讲席教授李蔚团队与斯坦福大学的Or Gozani团队、M.D.安德森癌症中心的Pawel K. Mazur团队合作在Molecular Cell杂志发表文章NSD2 dimethylation at H3K36 promotes lung adenocarcinoma pathogenesis ，揭示了NSD2通过调节H3K36me2，影响了KRAS信号通路，从而促进肺腺癌的发展，并进一步验证了NSD2作为肺腺癌潜在治疗靶点对于肿瘤生长的抑制作用。这是李蔚教授和Or Gozani教授最近十年密切合作用生物信息学方法来研究表观遗传因子的一个重要新发现（Molecular Cell 2011；Nature 2012；Molecular Cell 2021）。

首先，作者发现NSD2表达量在肺癌中显著升高，其蛋白水平的高表达显著地与肺腺癌较低的存活率相关，并且H3K36me2水平也随着肺腺癌恶性水平的增加而增加，这些发现均暗示NSD2-H3K36me2调控在肺腺癌治疗中可能的临床作用。基于此，作者首先通过在体实验发现NSD2促进了肿瘤的发展。结合核酸酶靶向切割和释放（CUT&RUN）测序以及转录组测序，进一步揭示了NSD2是通过催化H3K36me2并同时一定程度地抑制H3K27me3来促进癌基因（包括KRAS通路）的转录来实现功能的。最后，作者构建了一种基于CRISPRi的在体系统来验证肺腺癌中的基因功能，并发现NSD2的缺失可以大大减弱肿瘤的发展。

基于以上发现，作者猜测NSD2的敲除可能会对肺腺癌有治疗作用。由于作者发现NSD2可以与KRAS通路作用促进肿瘤发展，因此猜测NSD2敲除与激酶抑制剂类（MEKi）抗癌药的联合治疗可以作为一种疗效更好的肺腺癌治疗方法。通过小鼠实验，作者发现这种联合治疗显著抑制了肿瘤生长，减少了肿瘤的数量。总之，本文揭示了NSD2在肺腺癌发展中的重要作用，并提示其可以作为肺腺癌潜在的治疗靶点。

Deepanwita Sengupta博士、Liyong Zeng博士和李玉梅博士为文章的共同第一作者，Or Gozani教授、Pawel K. Mazur教授和李蔚教授为文章的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00714-0

制版人：十一

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